标题：Loss of function of the mitochondrial peptidase PITRM1 induces proteotoxic stress and Alzheimer’s disease-like pathology in human cerebral organoids

译名：线粒体肽酶 PITRM1 功能丧失诱导人脑类器官中的蛋白毒性应激和阿尔茨海默病样病理

作者：Maria Jose Perez等

时间：2020年7月7日

期刊：Molecular Psychiatry

影响因子：15.992

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0807-4

摘要：Pitrilysin 金属肽酶 1 (PITRM1) 是一种参与线粒体前体加工和降解的线粒体蛋白酶，其突变导致进展缓慢的综合征，其特征是小脑性共济失调、精神病发作、强迫行为以及认知能力下降。为了研究线粒体前序列处理的发病机制，我们使用了由 PITRM1 敲除的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 产生的皮质神经元和大脑类器官。PITRM1 缺乏强烈诱导线粒体未折叠蛋白反应（UPR mt） 和增强 iPSC 衍生神经元中的线粒体清除。此外，我们观察到 PITRM1 敲除神经元中淀粉样蛋白前体蛋白和淀粉样蛋白 β 水平升高。然而，在2D iPSC 衍生的皮层神经元培养物中既没有观察到细胞死亡，也没有观察到蛋白质聚集。另一方面，随着时间的推移，由 PITRM1 敲除 iPSC 产生的脑类器官自发地发展出阿尔茨海默病 (AD) 的病理特征，包括蛋白质聚集体的积累、tau 病理和神经元细胞死亡。单细胞 RNA 测序揭示了敲除 PITRM1 的大脑类器官中所有细胞类型的线粒体功能受到干扰，而星形胶质细胞中的免疫转录特征显著失调。重要的是，我们提供了 UPR mt保护作用的证据和线粒体清除受损的线粒体前序列处理和蛋白毒性应激。在这里，我们提出了 PITRM1 相关神经系统综合征的新概念，即线粒体前序列加工缺陷诱导 UPR mt的早期激活，进而调节细胞质质量控制途径。因此，我们的工作提供了线粒体功能与常见神经退行性蛋白病之间的机制联系。

推荐语：本次研究在单细胞RNA测序中利用DeNovix品牌CellDrop的AO/PI荧光检测模式，通过细胞染色进行存活率分析。